Desde muy joven, su carrera política ha estado asociada con el Partido Acción Nacional, ya que su padre, Luis Calderón Vega, fue uno de sus fundadores y una figura política destacada en la historia del partido tanto en Michoacán como a nivel nacional, llegando a desempeñar, entre otros cargos, el de diputado federal.

 

   Siguiendo el ejemplo de su padre, ingresa en las filas del PAN y permanece en él a pesar de que, en 1981, Luis Calderón renuncia a su militancia partidaria por considerar que el partido se desvió de sus principios y objetivos fundadores.

 

   En 1988, resulta electo diputado a la Asamblea Legislativa del Distrito Federal y, al concluir su periodo, es postulado como diputado federal. Fue legislador federal por primera ocasión en el periodo 1991-1993.

 

   En 1991, fue secretario del sector juvenil de su partido y, posteriormente, secretario de Estudios. En 1993, su carrera experimentó un importante ascenso al ser nombrado secretario general del Comité Ejecutivo Nacional del PAN, por el entonces presidente Carlos Castillo Peraza, quien fue su mentor político.

 

   En 1995, es candidato a gobernador del estado de Michoacán. Pierde la elección pero logra elevar sustancialmente la votación a favor del PAN. Un año más tarde, se postula como candidato a la presidencia nacional del PAN, compitiendo por el cargo con Ernesto Rufo. Calderón resultó triunfante y ocupó el cargo de 1996 a 1999. En ese periodo el PAN ganó varias gubernaturas.

 

   Desde la presidencia del PAN, sostuvo reiteradamente que su partido podía ganar las elecciones presidenciales. En 1999, el entonces gobernador de Guanajuato, Vicente Fox, anuncia  con anticipación a los procedimientos del PAN, que buscará ser candidato del PAN a la Presidencia de la República.

 

   Al concluir su periodo, Calderón estudia una maestría en Políticas Públicas en la Universidad de Harvard, además de la que ya había cursado en cuestiones económicas, en el Instituto Tecnológico Autónomo de México. 

 

   Aunque no participó de lleno en la campaña presidencial de Vicente Fox, fue invitado por los dirigentes de su partido a ser candidato a diputado federal plurinominal, en las elecciones del año 2000. Al triunfo de Fox, Calderón se convierte en coordinador en jefe de los diputados federales del PAN.

 

   En los años 2001 y 2002, Calderón fue un factor importante para que la Cámara de Diputados aprobara por unanimidad los presupuestos de Egresos del gobierno de Fox. Igualmente, fue quien condujo las negociaciones legislativas en torno a la iniciativa de Ley de de Acceso a la Información, presentada por el gobierno de Fox, la que fue aprobada por el Congreso.

 

   En el año 2003, ingresó en el gobierno federal como director del Banco Nacional de Obras y Servicios (Banobras), cargo que ocupó de febrero a septiembre de ese año. En septiembre, Fox lo nombra secretario de Energía, con la tarea de impulsar la reforma del sector energético de México.

 

  En mayo de 2004, renuncia a su cargo al ser criticado directamente por el presidente Fox, por haber participado en un acto político anticipado, en el que se le mencionó como posible candidato a la Presidencia de la República.

 

   A mediados del 2005, el PAN convocó a una elección interna, entre miembros y adherentes, para elegir su candidato presidencial. En ella participaron Calderón, Alberto Cárdenas, ex secretario de Medio Ambiente, y Santiago Creel, ex secretario de Gobernación. Al finalizar las tres rondas de votación, Calderón fue electo ganador por el 51.59 % de los votos emitidos.

 

    El 4 de diciembre de 2005, Calderón tomó protesta como candidato oficial del PAN. El 18 de enero fue registrada oficialmente su candidatura ante el Instituto federal Electoral. El 2 de julio se realizó la votación general para elegir presidente de la República, así como diputados federales y senadores de la República. Al concluir el computo de los 300 distritos electorales, el Instituto Federal Electoral declara ganador a Felipe Calderón, con una votación de 15,284,000 votos.